Según dos estudios publicados el miércoles en la revista médica Nature, los investigadores han descubierto docenas de nuevos genes que pueden jugar un papel en la causa del autismo.
Los científicos identificaron 60 genes con una probabilidad superior al 90% de aumentar el riesgo de autismo de un niño. Las investigaciones anteriores reportaron únicamente 11 genes que habían sido confirmados con este nivel de certeza.
Aunque otros estudios han demostrado la importancia de la genética en el desarrollo del autismo, los expertos dicen que estos nuevos estudios se concentran en la naturaleza exacta de las mutaciones genéticas que causan el trastorno.
Los investigadores dicen que estos genes parecen estar agrupados en torno a tres series de funciones biológicas fundamentales.
La primera serie se centra en el desarrollo de las sinapsis en el cerebro, las cuales son responsables de todo tipo de comunicación entre los nervios. El segundo conjunto es responsable de la creación de instrucciones genéticas, y el tercero es responsable de empaquetamiento del ADN dentro de las células.
De acuerdo con uno de los estudios, cada una de estas funciones podría tener un efecto sobre el individuo que causaría los rasgos comúnmente asociados con el autismo.
El Dr. Matthew State, presidente del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de California, San Francisco, y coautor de ambos estudios, cree que lo más importante que se debe aprender de los estudios es una nueva base de conocimiento. Él dice que, en lugar de enfocarse en los factores ambientales, estos estudios se están enfocando en lo que ocurre dentro del cerebro.
State dice que este tipo de investigación genética ha sido usada para tratar todo tipo de trastornos y enfermedades, pero hasta ahora no se había aplicado a los trastornos psiquiátricos. Los estudios genéticos similares para la leucemia infantil lo tomaron, casi siempre, desde una enfermedad fatal hasta una tratable y, a menudo curable.
"La comprensión de la biología a ese nivel, es lo que ha ayudado a los tratamientos para el cáncer. Es algo que nos ha faltado en lo que se refiere a los trastornos psiquiátricos en general", dijo State. "Los estudios sientan las bases para una comprensión transformada respecto al trastorno y, con suerte, una transformación en cuanto a la manera en que somos capaces de diagnosticarlo y tratarlo".
El autismo es un trastorno complejo que ha sido difícil de tratar porque es muy poco conocido. Los científicos teorizan que, al tener acceso a la base genética del trastorno, podría ser posible proporcionar un tratamiento más personalizado en base al conjunto de genes único y propio de una persona.
"Creo que si a todos les determinan su genotipo cuando son diagnosticados, cuanto más se estudie el mismo, más capaces seremos de identificar cuáles son las causas biológicas... y así podremos llegar a tus síntomas con medicina más personalizada", dijo Dan Smith, director senior de neurociencia en la organización de defensa Autism Speaks.
Además de desarrollar tratamientos basados en una mejor comprensión del trastorno, el estudio también ofrece esperanza para la prevención del autismo. Una porción de los genes estudiados fueron los genes de novo: los que no son transmitidos por cualquiera de los padres sino que se desarrollan en el óvulo o en el espermatozoide poco antes de la concepción. Otros estudios podrían determinar qué factores ambientales causan que esos genes muten.
"Esto va a empezar a darnos la oportunidad de estudiar las interacciones entre los genes y el medio ambiente", dijo State. "La tasa de nueva mutación aumenta con la edad, específicamente en los padres, porque muchas de estas mutaciones se encuentran en el espermatozoide".
State es optimista acerca del futuro y en lo que estos dos estudios contribuirán.
"La gran diferencia es que hace cinco años no teníamos ni idea. Cuando no tienes ni idea, no tienes ninguna oportunidad de pensar de manera sistemática o racional para desarrollar el tratamiento", dijo. Finalmente podemos decir algo realmente concreto sobre un gran número de genes que contribuyen al riesgo".
Los científicos identificaron 60 genes con una probabilidad superior al 90% de aumentar el riesgo de autismo de un niño. Las investigaciones anteriores reportaron únicamente 11 genes que habían sido confirmados con este nivel de certeza.
Aunque otros estudios han demostrado la importancia de la genética en el desarrollo del autismo, los expertos dicen que estos nuevos estudios se concentran en la naturaleza exacta de las mutaciones genéticas que causan el trastorno.
Los investigadores dicen que estos genes parecen estar agrupados en torno a tres series de funciones biológicas fundamentales.
La primera serie se centra en el desarrollo de las sinapsis en el cerebro, las cuales son responsables de todo tipo de comunicación entre los nervios. El segundo conjunto es responsable de la creación de instrucciones genéticas, y el tercero es responsable de empaquetamiento del ADN dentro de las células.
De acuerdo con uno de los estudios, cada una de estas funciones podría tener un efecto sobre el individuo que causaría los rasgos comúnmente asociados con el autismo.
El Dr. Matthew State, presidente del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de California, San Francisco, y coautor de ambos estudios, cree que lo más importante que se debe aprender de los estudios es una nueva base de conocimiento. Él dice que, en lugar de enfocarse en los factores ambientales, estos estudios se están enfocando en lo que ocurre dentro del cerebro.
State dice que este tipo de investigación genética ha sido usada para tratar todo tipo de trastornos y enfermedades, pero hasta ahora no se había aplicado a los trastornos psiquiátricos. Los estudios genéticos similares para la leucemia infantil lo tomaron, casi siempre, desde una enfermedad fatal hasta una tratable y, a menudo curable.
"La comprensión de la biología a ese nivel, es lo que ha ayudado a los tratamientos para el cáncer. Es algo que nos ha faltado en lo que se refiere a los trastornos psiquiátricos en general", dijo State. "Los estudios sientan las bases para una comprensión transformada respecto al trastorno y, con suerte, una transformación en cuanto a la manera en que somos capaces de diagnosticarlo y tratarlo".
El autismo es un trastorno complejo que ha sido difícil de tratar porque es muy poco conocido. Los científicos teorizan que, al tener acceso a la base genética del trastorno, podría ser posible proporcionar un tratamiento más personalizado en base al conjunto de genes único y propio de una persona.
"Creo que si a todos les determinan su genotipo cuando son diagnosticados, cuanto más se estudie el mismo, más capaces seremos de identificar cuáles son las causas biológicas... y así podremos llegar a tus síntomas con medicina más personalizada", dijo Dan Smith, director senior de neurociencia en la organización de defensa Autism Speaks.
Además de desarrollar tratamientos basados en una mejor comprensión del trastorno, el estudio también ofrece esperanza para la prevención del autismo. Una porción de los genes estudiados fueron los genes de novo: los que no son transmitidos por cualquiera de los padres sino que se desarrollan en el óvulo o en el espermatozoide poco antes de la concepción. Otros estudios podrían determinar qué factores ambientales causan que esos genes muten.
"Esto va a empezar a darnos la oportunidad de estudiar las interacciones entre los genes y el medio ambiente", dijo State. "La tasa de nueva mutación aumenta con la edad, específicamente en los padres, porque muchas de estas mutaciones se encuentran en el espermatozoide".
State es optimista acerca del futuro y en lo que estos dos estudios contribuirán.
"La gran diferencia es que hace cinco años no teníamos ni idea. Cuando no tienes ni idea, no tienes ninguna oportunidad de pensar de manera sistemática o racional para desarrollar el tratamiento", dijo. Finalmente podemos decir algo realmente concreto sobre un gran número de genes que contribuyen al riesgo".
Una mutación genética podría ser responsable del 30% de los casos de autismo
El estudio ha identificado siete genes que causan mutaciones en tres o más niños con autismo, que implican a estos genes en el origen del trastorno casi con certeza
La imagen de cómo los errores genéticos contribuyen al
desarrollo de los trastornos de espectro autista podría ahora ser más
nítida. Un equipo de investigadores del Cold Spring Harbor Laboratory, la Universidad de Yale, la Universidad de California-UCSF y la Universidad de Washington-Seattle,
ha dado un gran paso para completar el complejo rompecabezas de este
grupo de trastornos al identificar a un determinado tipo de mutación
genética, llamada mutación de novo, como la responsable de casi el 30% de los casos de autismo.
La nueva investigación también ha establecido de manera concluyente que
el autismo «de mayor coeficiente intelectual», que afecta sobre todo a
los niños, tiene una base genética diferente de la del autismo «de menor
coeficiente intelectual», que afecta a los niños y las niñas.
El estudio, llevado a cabo en tres universidades diferentes de EE.UU. y publicado en «Nature»
ha identificado siete genes que causan mutaciones en tres o más niños
con autismo, que implican a estos genes en el origen del trastorno casi
con certeza. También identifica otros 20 genes con mutaciones en dos
niños. Cada uno de estos genes tiene una probabilidad del 90% de ser un verdadero gen del autismo.
«Tenemos un conjunto de genes que nos pueden sugerir que un niño puede
tener un alto riesgo de desarrollar autismo; una información realmente
relevante», señala Evan Eichler, de la Universidad de Washington.
Las mutaciones de novo, explica el profesor del Cold Spring Harbor Laboratory Ivan Iossifov, son aquellas que surgen «espontáneamente»
en el niño y no se producen en ninguno de los padres. Y un 30%, apunta,
es una estimación conservadora que implica a tres subtipos de
mutaciones de novo, entre ellas las tres principales. Por ejemplo,
afirma Iossifov, las mutaciones «missense» (sin sentido) y «likely
gene-disrupting» o LGD tienen un tamaño muy pequeño. Para entenderlo
Iossifov explica que son pequeños «errores ortográficos» que implican 20 letras de ADN o menos.
Las primeras, que conducen a errores en las proteínas que afectan a su
función, son más comunes, pero individualmente menos dañinos, mientras
que las mutaciones LGD son más raras, pero a menudo devastadoras. El
tercer tipo de mutaciones son las variaciones del número de copias a
gran escala, que el equipo ya había descrito en un trabajo anterior. Y
todas estas mutaciones, explica el experto, «golpean» en el proceso de
codificación de los genes, aunque se sabe que hay otros tipos de
mutaciones que no hemos podido detectar con la tecnología actual.
En cuanto al papel de cada una de estas tres mutaciones,
los investigadores han visto que las «missense» son responsables del 12%
de los trastornos del espectro autista, mientras que las LGD causan el
9%. En conjunto representan alrededor del 21% de los casos de autismo.
Una copia dañada
Un segundo hallazgo importante del estudio, que ha
analizado los genomas de más de 2.500 familias «simplex» -aquellas en
las que un solo hay un niño con el trastorno, pero ninguno de los padres
ni hermanos- es que la reserva de genes mutados espontáneos que
contribuyen a los trastornos del espectro autista en la población llega a
unos 400 genes. Y teniendo en cuenta que los seres humanos tenemos unos
21.000 genes, la cuestión clave es, por supuesto, saber qué genes
confieren un mayor riesgo de autismo cuando están mutados.
Los investigadores han estimado que alrededor de 500 genes
son «muy vulnerables», lo que significa que «si un gen está dañado por
la mutación en un niño, hay una alta probabilidad de que el niño vaya a
desarrollar autismo. Porque, solo se necesita una de las dos copias de
un gen dañadas. En el futuro, podría ser posible manipular farmacológicamente la copia sana para restaurar la función cognitiva», señala Michael Wigler, del Cold Spring Harbor Laboratory.
Cociente intelectual
Pero además el trabajo ha constatado algo no demostrado
previamente: que el autismo causado por mutaciones de novo se divide en
dos clases de riesgo diferentes. Por un lado afecta a varones con
cociente intelectual elevado y, por otros, a varones con bajo cociente
intelectual y a la mayoría de las mujeres, que tienden a tener una
capacidad intelectual baja.
La investigación también arroja nueva luz sobre por qué se
cree que las niñas tienen un factor de protección, aún no identificado,
frente a los efectos de las mutaciones causales. Así, el nuevo informe
refuerza la opinión de que cuando las niñas desarrollan el trastorno se
debe, a menudo, a que los genes son muy activos en la fase de desarrollo
temprano y sus efectos son devastadores. Sin embargo, no ha visto este mismo patrón temporal en los niños. Pero se sospecha que las mismas mutaciones, en los niños, son responsables de los casos de autismo masculinos más graves.
Scuenciación del exoma
La investigación se basa en la secuenciación del exoma
-secuenciación solo del 2% del genoma humano completo que codifica
proteínas-. Estudios del exoma previos de la discapacidad intelectual y
la esquizofrenia, señalan los autores, han mostrado la existencia de
grupos de genes se solapan con los identificados en este nuevo trabajo.
El mayor solapamiento se ha visto en los genes que expresan los mensajes
a los que se unen las proteínas FMRP. FMRP es la proteína codificada
por el gen FMR-1, cuya disfunción causa el síndrome de X frágil y es un
factor de riesgo importante en la discapacidad intelectual.
«Nuestros hallazgos refuerzan la hipótesis que sugiere que existen
categorías funcionales específicas de los genes -probablemente
conservadas por la evolución en el desarrollo del sistema neurológico
humano y cerebral- que contribuyen a la causalidad del autismo;
entre ellos estarían los genes expresados durante el desarrollo
embrionario y los aquellos que codifican proteínas que remodelan la
cromatina, los paquetes en los que se almacena nuestro ADN», apunta
Michael Ronemus.
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